策划：彭春来 张志伟 袁元 贺骏 张敏
2018年，A股生物医药行业可谓是“高开低走”。
自2016年以来，中证医药指数持续两年多上涨，http://www.yixiin.com/news/从2016年1月27日的7499.68点整体上升至2018年5月29日的12615.03点，整体涨幅为68%。不过自5月29日起，生物医药行业整体下调。截至12月27日，中证医药指数为7658.44点，相比年内最高点，跌幅约为40%。伴随着指数的下跌，是上市公司市值的调整。5月29日，申万生物医药行业市值超千亿元的药企为5家，仅26家公司市值不足30亿元。而12月27日，千亿元市值俱乐部仅剩恒瑞医药和10月16日上市的迈瑞医疗，75家公司市值不足30亿元。从有对比数据的290家上市公司总市值来看，缩水市值超1.6万亿元。
上市公司市值的变化，与行业政策的变化紧密相连。2018年，国家卫健委、国家药监局、国家医疗保障局成立。机构改革的背后，也将引发监管的变化。在业内人士看来，此次机构改革后，相关政策的出台将更有章法，部门之间也将有更多有效配合，监管有望加速接轨国际。例如，对抗癌药等降税，接受境外临床试验数据，进口药审批提速，4+7城市药品集中采购，严打骗保文件出台，拟出台辅助用药目录等等，都将对医药行业产生深远影响。
一位医药行业投资人士向《证券日报》记者表示，生物医药行业2018年“高开低走”，是行业格局和趋势发生变化后，估值的重新调整。“随着人口老龄化、健康意识的提升，生物医药行业的投资价值仍不容小觑。但生物医药行业又受政策的影响，政策的调整将改变这个行业的发展方向和进程。但变化中藏着机遇，有待市场去挖掘”。
本报记者 张 敏
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集中采购致行业格局生变
降价成为持续战
2018年，“降价”成为医药行业的主关键词：先有抗癌药降价，后有11月份正式推出的4+7城市药品集中采购进一步促使药品价格下调。12月26日，国家卫生健康委体改司监察专员姚建红在召开的新闻发布会上表示，下一步工作的重点之一仍是降药价。
在业内人士看来，如果说国家进行抗癌药降价，是降税引导下的降价，那么4+7城市药品集中采购以及产生的联动效应，将促使企业主动降价。
12月17日，4+7城市药品集中采购中选结果正式公布。根据此前发布的消息，与试点城市2017年同种药品最低采购价相比，中选价平均降幅52%，最高降幅96%，降价效果明显。原研药吉非替尼片降价76%，福辛普利钠片降价68%，与周边国家和地区相比低25%以上，“专利悬崖”显现。
中标此次集中采购的北京嘉林药业对外表示，从企业商业的角度来考虑，公司看到这次集中采购最大的亮点是明确带量、给企业明确的销售预期。“4+7”城市在我国医疗水平和用药市场中很有代表性，今后从4+7城市推向全国各地，也给企业带来了非常大的想象空间。本次上海已经出台了细则，明确了如何保障中选品种的优先使用和货款结算方案，解决了企业的后顾之忧。所以说，企业敢于且愿意大幅度降价，来争取更大的市场发展空间。
国家医保局表示，试点的预期成效，总体概括起来就是探索“两个机制”、实现“四个效应”。两个机制即：充分发挥市场作用，加强政府引导，完善药价形成机制；通过带量采购、量价挂钩，实现原研药和仿制药充分竞争，完善药品集中采购机制。四个效应即药品降价提质、药品行业转型升级、公立医院深化改革、医疗保障减负增效。
值得关注的是，此次带量采购产生的联动效应已经显现。
例如，在4+7城市药品集中采购中，扬子江药业的盐酸右美托咪定注射液中标。目前，该公司的中标价已经联动至山东省及甘肃省，挂网价格532元/4支，每支133元。
4+7城市药品集中采购中标结果公布仅10天，扬子江药业盐酸右美托咪定注射液的一系列进展引起市场关注。
12月26日，安徽省医药集中采购平台发布通知称，根据企业自主申请，现对恒瑞医药主动申报降价药品“盐酸右美托咪定注射液”统一下调省级集采价格——123元/支，比扬子江药业的中标价还低。
此外，吉非替尼原研药降价也引发国内生产企业降价。12月26日，陕西省公共资源交易中心发布的关于调整吉非替尼片挂网限价的通知，根据企业申请，齐鲁制药(海南)有限公司生产的吉非替尼片挂网限价由1585元/盒调整为498元/盒，降幅约为68.6%。
不容置疑的是，4+7城市药品集中采购将对药品市场格局产生深远影响。一位参与国家组织药品集中采购的专家在接受《证券日报》记者采访时曾表示，集中采购将导致整个企业的经营模式转变，从过去的拼渠道、拼销售，转到拼质量，拼控制成本上来。“质量不好，连机会都没有”。企业也要转向规模生产，改造流程，控制管理成本。
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仿制药一致性评价持续推进
进口替代或提速
作为推进4+7城市药品集中采购的关键环节和托底要求，仿制药一致性评价得到了国家药监局的再度力挺。http://www.yixiin.com/photo/
12月27日，国家药监局发布《关于加强药品集中采购和使用试点期间药品监管工作的通知》，其中明确提出，加快推进一致性评价工作，进一步加大服务指导力度。建立绿色通道，对一致性评价申请随到随审，加快审评进度。企业在研究过程中遇到重大技术问题的，可以按照《药物研发与技术审评沟通交流管理办法》的有关规定，与药品审评机构进行沟通交流。
我国是仿制药大国，但非仿制药强国。国家医保局相关负责人曾对外表示，我国仿制药存在质量水平总体偏低，难以与原研药在同一水平上公平竞争，导致部分原研药品种价格长期明显高于周边国家和地区，“专利悬崖”迟迟未在中国发生。
为了改变这一局面，国家目前力推仿制药一致性评价。作为我国医药行业的一项重大工程，仿制药质量和疗效一致性评价的推进也将加快我国由制药大国向制药强国跨越。
据《证券日报》记者统计，今年以来，有26家上市公司陆续发布了药品通过一致性评价的公告。12月27日晚，科伦药业发布公告称，公司的替硝唑片国内首家通过一致性评价并获得药品注册批件；同时，复星医药发布公告称，控股子公司湖南洞庭药业股份有限公司的富马酸喹硫平片通过仿制药一致性评价。
值得一提的是，一致性评价要求企业的投入较高。在业内人士看来，企业之所以愿意这么去做，是因为仿制药市场逐渐形成一种趋势：未通过一致性评价的药品，将会被逐出市场。而这种趋势在政策的引导下愈加明显。
根据国务院办公厅《关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》规定，通过一致性评价的药品品种，在医保支付方面予以适当支持，医疗机构应优先采购并在临床中优先选用；同品种药品通过一致性评价的生产企业达到3家以上的，在药品集中采购等方面不再选用未通过一致性评价的品种。
一位行业人士在接受《证券日报》记者采访时表示，按照政策导向，如果一款药品有三家通过了仿制药一致性评价，则意味着这一市场已经基本定型，其他未通过一致性评价的品种市场将受到影响。
据《证券日报》记者统计，包括江苏、江西等地在内，对未通过一致性评价的药品按下了“暂停采购”键。
例如12月21日，江苏省公共资源交易中心发布暂停采购部分未通过仿制药质量和疗效一致性评价药品的通知，涉及国药集团容生制药有限公司等生产的苯磺酸氨氯地平片、山东绿叶制药有限公司等生产的蒙脱石散、鲁南贝特制药有限公司生产的瑞舒伐他汀钙片。
在此之前，4+7城市药品集中采购涉及的品种，以通过一致性评价为入围标准。联采办负责人明确表示，本次集中采购试点给予通过一致性评价的仿制药与原研药公平竞争的机会，有利于强化竞争，促进仿制药替代，推动“专利悬崖”实现。
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73个药品修订使用说明书
行业进入严监管时期
2018年，政策释放出来的信号，不仅仅是药价的变化，还包括药品的规范使用。
《证券日报》记者通过国家药监局网站查询，截至12月27日，2018年总计有73个药品修订使用说明书，其中中药注射剂的修订数量较多，也包括备受市场关注的匹多莫德制剂。
据记者梳理，今年以来，国家药监局相继对多个中药注射液品种发布了修订说明书的公告，其中包括血塞通注射剂、血栓通注射剂、清开灵注射剂、注射用益气复脉(冻干)、天麻素注射液、丹参注射液、双黄连注射液、柴胡注射液、参麦注射液等。在这其中，不乏销售额上亿元甚至十几亿元的大品种。
业内人士预计，未来，中药注射液的使用会更加严格。例如，中药注射剂的不良反应适用人群受到了限制，包括清开灵注射剂、参麦、柴胡、双黄连等被限制新生儿、婴儿、儿童使用。7月10日，国家卫健委、国家中医药管理局、中央军委后勤保障部3部门联合制定了《医疗机构处方审核规范》。该规范规定，中药饮片、中药注射剂要单独开具处方。在业内人士看来，按照相关规定，西药和中成药可以分别开具处方，也可以开具一张处方，中药饮片应当单独开具处方。此处规定中药注射剂要单独开具处方，未来临床使用中药注射剂的审核力度将加大。
知名药师冀连梅撰写的《一年狂卖40亿(元)的匹多莫德，请放过中国儿童!》，直指匹多莫德存在滥用等情形。3月9日，原国家食药监总局发布《关于修订匹多莫德制剂说明书的公告》，决定对匹多莫德制剂说明书进行修订，并将之归为辅助治疗用药，3岁以下儿童禁用。
严监管不仅体现在对药品说明书的修改，更体现在对辅助用药的管理上。
12月12日，国家卫健委官网发布《关于做好辅助用药临床应用管理有关工作的通知》，要求各省级卫生健康行政部门组织辖区内二级以上医疗机构，将本机构辅助用药以通用名并按照年度使用金额由多到少排序，形成辅助用药目录，并上报省级卫生健康行政部门。每个医疗机构辅助用药品种原则上不少于20个。未来，国家卫生健康委将制订全国辅助用药目录并公布。这一政策如若付诸实施，将会对相关行业和企业产生影响。
继山东疫苗案之后，轰动行业的一件大事是长春长生因举报被国家药监局等调查。经过调查，国家药监局最后认定长春长生存在八项违法事实，撤销长春长生狂犬病疫苗药品批准证明文件；没收违法生产的疫苗、违法所得18.9亿元，处违法生产、销售货值金额三倍罚款72.1亿元，罚没款共计91亿元；对涉案的长春长生董事长高俊芳等作出行政处罚；等等。此后，长生生物也被启动了强制退市。
处罚过后，疫苗如何监管一直是社会关注的焦点。据了解，我国拟对疫苗管理单独立法。12月23日，《中华人民共和国疫苗管理法（草案）》首次提请十三届全国人大常委会第七次会议审议。据了解，草案突出疫苗管理特点，强化疫苗的风险管理、全程控制、严格监管和社会共治，切实保证疫苗安全、有效和规范接种。
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零售药店资本盛宴正当时
益丰药房、阿里健康加码
零售药店行业正经历“资本盛宴”，上市连锁龙头、医药工业企业、产业资本、跨界资本等加码布局和收购零售药店，零售药店成为了资本热捧的“香饽饽”。
今年6月份，益丰药房以13.84亿元收购石家庄新兴药房86.31%股权引起市场高度关注。交易完成后，益丰药房持有新兴药房91%股权。新兴药房的门店主要集中在河北地区，是区域性药品连锁零售领先企业。该比交易也成为连锁药店并购金额第一。
益丰药房本身就是连锁药店，而阿里健康这一互联网企业的入局，让连锁药店的并购更具想象力。
12月24日，阿里健康宣布，公司间接全资附属阿里健康(中国)与甘肃德生堂医药科技集团及现有目标股东订立增资协议。阿里健康或其指定联属人士将向德生堂注入约1.89亿元。增资协议交割后，阿里健康或其指定联属人士将持有德生堂10%权益。据了解，德生堂及其运营附属公司主要于中国以自营及特许药房从事医药零售连锁业务及医药电商业务。
除了并购外，一些龙头企业选择独立上市。
“行业内大型医药零售连锁企业已经逐步形成，该类企业展开了大量的并购重组，呈现出强者愈强的态势，行业内竞争日趋激烈。”12月14日，2017年位居医药零售行业销售额第十三位的漱玉平民大药房在证监会官网披露的招股说明书中称。
根据商务部的数据，在排名前十的药品零售企业中，国大药房、同仁堂、一心堂、老百姓、大参林、益丰药房、同济堂等均以不同方式实现了上市。
而在政策的引导下，零售药店的并购重组有望进一步加强。
根据商务部公布的数据，截至2017年11月份，我国药品零售连锁率已经达到50.5%，这也意味着每两个药店，就有一个是连锁药店。但与美国和日本相比，中国的药店连锁率有望进一步提升。
医保控费、公立医院药品零差率、降低药占比、医保支付方式改革等新医改政策陆续实施，间接推动了医疗机构处方外流进程；部分区域积极探索医院处方信息，医保结算信息和药店零售信息共享，开展了门诊特病、慢病定点药店医保结算试点，直接推动了患者向零售药店零售。
在业内人士看来，政策的持续推进将使得药店终端在整个药品流通市场占比持续提高，推动药店行业以高于整体流通市场增速的速度增长。
不过，零售药店机遇中也藏着变化，例如医保资质门店的获批。此外，国家医保局成立之后，打击骗保成为重点工作之一，零售药店的管理也成为企业关注的焦点。另外，随着并购的加速，零售药店的市场估值也水涨船高，这在一定程度上也加剧了并购的风险。此外，药店分类分级政策对于药店行业影响存在不确定性。
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国产创新药崛起
倒逼进口品种“低价运行”
PD-1/L1是当前肿瘤免疫治疗领域的研究热点。
12月17日，国家药品监督管理局官网发布公告，正式批准特瑞普利单抗注射液的上市申请，其上市审批过程共历时284天。这是我国企业独立研发、具有完全自主知识产权的生物制品创新药品，首个上市的国产PD-1单抗药物，用于治疗既往标准治疗失败后的局部进展或转移性黑色素瘤。
特瑞普利单抗注射液由君实生物研发。除了君实生物外，恒瑞医药的注射用卡瑞利珠单抗、信达生物的信迪利单抗注射液——三大国产抗PD-1抗体药物被列入优先审评名单。除上述3家企业，百济神州、嘉和生物、誉衡药业、复宏汉霖、科伦药业等国内企业的PD1项目也分别处于不同的开发阶段。
“明年将有更多的国产PD-1药物上市。”一位行业人士向《证券日报》记者表示。
值得一提的是，国产PD-1药物的上市也倒逼进口同类药物的“降价”运营。
2018年6月份，百时美施贵宝的PD-1药物首个在中国获批，其商品名为欧狄沃（Opdivo，以下简称O药）；7月份，默沙东的PD-1单抗帕博利珠单抗注射液（Keytruda，以下简称K药）获批。
据媒体报道，O药的价格为40mg/10ml 4591元、100mg/10ml 9260元，60kg的患者一个月需要36884元，而在美国则需要66056元。K药的中国零售价为17918元/100mg，全年治疗费用为304606元，仅为美国市场价格的54%。
在业内人士看来，潜在的国产PD-1药物的出现，让默沙东、施贵宝不约而同地拉低了PD-1的“起步价”。进口PD-1降价销售，就是为了快速抢占国内市场，挤压后面获批上市公司的空间。不过，PD-1的空间还是非常大，短期内应该是企业都有发展机会，难以形成一两家绝对垄断地位。
百济神州总裁吴晓滨在接受媒体采访时表示：“国外的大公司把PD-1的价格降下来，是一个适应市场的一个举措，完全是一个被动的、招架的战略，恰恰说明了我们国家自主研发的重要性，说明了我们国家研制的这些PD-1的药，真真正正地获得了非常好的临床数据。本土生物医药企业的迅速崛起已经让大公司感到压力。”
此外，随着政策的变化，国内药企加大了在生物制药领域的投资和布局。例如，4+7城市药品集中采购导致仿制药企业向“薄利多销”方向发展。在业内人士看来，未来仿制药更大的作用是提高患者用药的可及性。国家鼓励企业把精力放到发展新药、创新药领域，以给患者提供新的解决方案。
据《证券日报》记者梳理，包括九芝堂、步长制药、云南白药、天士力等大型中药企业都在布局生物创新药领域。2017年，83家公司的研发费用总额超亿元。
可以相信的是，随着创新研发实力的提升，在生物药方兴未艾之际，中国制药企业有望实现弯道超车。中国制药企业的崛起，有望大大提升中国老百姓的药物可及性。
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中概股药明康德迈瑞医疗回A
创新药企扎堆赴港上市
在2017年生物医药行业企业上市数量创出A股年度历史最高之后，2018年行业仅有8家公司登陆A股。最引起市场关注的，莫过于私有化归来在A股成功上市的药明康德和迈瑞医疗。
其中，作为CRO巨头，私有化后的药明康德回归资本市场的方式备为吸引眼球。药明康德将其业务“一拆三”，2015年，负责小分子药物生产服务的合全药业挂牌新三板；2017年1月份，生物制药公司药明生物宣布在港交所挂牌上市；2018年5月份，药明康德在A股主板上市，而在12月13日，药明康德宣布正式登陆香港联交所主板。
今年的生物医药行业，更为热闹的是，创新药企纷纷赴港上市。
8月1日，歌礼制药成为港交所主板上市新规则实施后的首例上市的未盈利生物医药企业。8月8日，百济神州登陆港交所，成为首家美股、港股上市的创新药研发企业。9月14日，华领医药登陆港交所。10月31日，信达生物制药在港交所成功上市。12月24日，君实生物正式挂牌港交所，成为第五家成功赴港上市的未盈利生物科技公司，同时也是第一家以“新三板+H股”的形式赴港上市的生物科技公司。
值得一提的是，多家创新药企赴港上市出现了破发现象。“从长远来看，创新药仍是大势所趋，但企业融资时需要调整估值预期，让每轮投资人都有赚钱空间，而不是盲目追求高估值。”业内人士向记者表示。
创新药企赴港融资加速背后，是抗体药物融资创出新高。鲸准研究院此前发布的报告显示，随着港交所出台上市新规，允许未有收益或盈利的生物科技公司在港上市，未来越来越多的创投资金将进入新药研发领域，抗体药市场投资热度仍将逐渐上升。
数据显示，2014年1月份至2018年9月份，国内抗体药物行业共发生融资事件79起，融资金额190.9亿元。融资事件与融资金额均呈逐年上升态势：从融资事件数量看，2014年以后融资事件数逐渐上升，2014年抗体融资事件仅为6起， 2018年融资事件数为24起；资金额方面看，2018年抗体领域融资金额为99.3亿元，已超之前四年总和。
鲸准研究院认为，随着未来原研重磅药专利陆续到期，国产生物类似物可以凭借其价格优势获得部分市场份额，同时带动抗体药物价格下降，使更多患者获益。但同时也须警惕热门靶点市场过热。
值得一提的是，政策的变化也对A股生物医药行业的并购重组标的产生了影响。“现在生物医药市场并购的势头已经发生了变化。以前上市公司收购传统制药企业，这些企业有盈利的能力，在收购后，股价常常出现涨停、甚至翻倍的现象，现在不管用了，二级市场反响很小。在政策的引导下，企业开始转向收购和布局创新药企业。”东方高圣执行董事瞿?在接受《证券日报》记者采访时表示。
